Associação entre a vacina contra influenza sazonal de 2008-09 e a doença pandêmica H1N1 durante a primavera e o verão de 2009: quatro estudos observacionais do Canadá
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Informações Gerais
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O estudo em questão investigou a associação entre a vacina contra a gripe sazonal de 2008-09 (TIV) e o risco de doença pela gripe pandêmica H1N1 (pH1N1) na primavera-verão de 2009 no Canadá.
Os pesquisadores encontraram uma associação entre a vacinação prévia com TIV e um aumento no risco de pH1N1.
Resumo
Quatro estudos observacionais foram conduzidos (três caso-controle e um coorte de transmissão domiciliar) no Canadá para avaliar a preocupação de que a TIV 2008-09 estivesse associada a um risco aumentado de gripe pH1N1.
Os resultados indicaram que a TIV 2008-09 foi associada a uma proteção significativa contra a gripe sazonal (OR 0,44, IC 95% 0,33-0,59), mas também a um risco aumentado de infecção por pH1N1 (OR ou RR variando de 1,4 a 2,5).
A vacinação prévia contra a gripe sazonal foi associada a um aumento no risco de casos de gripe H1N1 que necessitaram de atenção médica, mas não de hospitalização.
Introdução dos Editores
A gripe sazonal é uma infecção viral comum que requer vacinação anual devido às frequentes mudanças virais que limitam a proteção imunológica anterior.
Vírus de influenza muito diferentes podem surgir e iniciar pandemias globais, como a influenza A/H1N1 2009 (pH1N1), que se espalhou rapidamente após os primeiros casos em março de 2009.
O estudo foi realizado após investigadores notarem em um surto escolar de pH1N1 que os doentes com febre e tosse haviam sido vacinados contra a gripe sazonal mais frequentemente do que os indivíduos sem a doença.
O Que os Pesquisadores Fizeram e Encontraram
Foram realizados quatro estudos epidemiológicos no Canadá, incluindo três estudos caso-controle e um estudo de transmissão domiciliar (coorte) para avaliar a associação entre a TIV 2008-09 e a doença por pH1N1.
Os quatro estudos, que incluíram cerca de 1.200 casos de pH1N1 confirmados laboratorialmente e 1.500 controles, mostraram que os vacinados previamente com TIV 2008-09 tinham de 1,4 a 2,5 vezes mais chances de desenvolver pH1N1 com necessidade de atendimento médico.
A vacinação sazonal prévia não aumentou o risco de hospitalização entre aqueles que desenvolveram pH1N1.
Implicações das Descobertas
Como todos os estudos são observacionais, a possibilidade de viés (seleção, informação) ou confundimento (outra característica não medida) não pode ser descartada, e os achados precisam de mais investigação.
A consistência dos resultados em diferentes estudos sugere que a ocorrência dos achados por acaso é improvável, levantando questões importantes sobre as interações biológicas entre as cepas sazonais e pandêmicas e as vacinas.
Estudos observacionais em outros países relataram efeitos nulos ou protetores da vacinação sazonal contra pH1N1, destacando a necessidade de mais pesquisas.
Introdução ao Artigo Principal
O vírus da influenza A (H1N1) de origem suína (pH1N1) foi identificado em abril de 2009 e rapidamente se espalhou, levando a OMS a declarar uma pandemia em 11 de junho.
A vacinação contra a influenza é recomendada e gratuita no Canadá para grupos de alto risco, e em Ontário, é oferecida a todos os residentes com mais de 6 meses de idade.
A investigação de um surto de pH1N1 em British Columbia revelou um sinal inesperado de associação entre a vacinação prévia com TIV e a doença com febre e tosse, motivando os quatro estudos de acompanhamento.
Métodos
O estudo envolveu quatro designs epidemiológicos: um estudo caso-controle com teste negativo em locais sentinela de quatro províncias, um estudo caso-controle populacional em Quebec, um estudo caso-controle com teste negativo em Ontário e um estudo prospectivo de transmissão domiciliar (coorte) em Quebec.
Os estudos caso-controle usaram regressão logística para estimar as razões de chances (ORs) ajustadas para o efeito da TIV 2008-09 em casos de pH1N1 confirmados laboratorialmente, comparando-os com controles (pessoas com ILI test-negativo ou controles populacionais).,
O estudo sentinela comparou casos de influenza sazonal (nov/2008 a mar/2009) e pH1N1 (abr a jul/2009) com controles com doença semelhante à influenza (ILI) que testaram negativo para influenza.
Resultados do Sistema Sentinela Nacional
No estudo sentinela, a TIV reduziu significativamente o risco de influenza sazonal (ORs consistentemente <1), conforme esperado.
A TIV foi associada a um risco significativamente aumentado de pH1N1 com necessidade de atendimento médico, com OR totalmente ajustado de 1,68 (1,03–2,74) no geral e 2,23 (1,31–3,79) para participantes com menos de 50 anos.,
As estimativas de risco para pH1N1 foram mais altas em Quebec e consistentes em subanálises restritas a participantes mais jovens (20-49 anos) e períodos de maior circulação do pH1N1.,
Resultados do Estudo Caso-Controle Populacional de Quebec
O OR bruto para o efeito da TIV 2008-09 em casos de pH1N1 na comunidade foi de 2,47 (1,85–3,30) em comparação com controles populacionais, e de 3,20 (2,34–4,38) para casos hospitalizados.,
Após ajuste para idade, condições crônicas, sexo e status de HCW (profissionais de saúde), o OR foi de 2,48 (1,80–3,42) para casos comunitários e 2,16 (1,47–3,17) para casos hospitalizados.,
A TIV não aumentou o risco de hospitalização ao comparar casos hospitalizados com casos comunitários (OR ajustado de 0,97 [0,66–1,42]).
Resultados do Estudo Caso-Controle com Teste Negativo em Ontário
Após ajuste, o OR para o efeito da TIV em casos comunitários de pH1N1 foi de 1,95 (1,27–2,99) em comparação com controles com teste negativo.
O risco de hospitalização para casos de pH1N1 não pareceu aumentado entre os receptores da TIV (OR ajustado de 0,68 [0,41–1,13]) ao comparar casos hospitalizados com casos comunitários.
O ajuste para o comportamento de procura de cuidados de saúde (número de visitas médicas prévias) ou risco de exposição (número de crianças na casa) não alterou significativamente os ORs, que tenderam a aumentar ligeiramente.
Resultados do Estudo de Transmissão Domiciliar de Quebec
No estudo prospectivo de 47 domicílios, a TIV não foi associada a um risco aumentado de sintomas respiratórios inespecíficos em nenhuma faixa etária.
Entre os adultos, a TIV foi associada a um risco significativamente aumentado para síndromes de ILI (RR 3,20 [IC 95% 1,17–8,74]) e pH1N1 confirmado por PCR (RR 2,18 [IC 95% 1,13–4,20]).,
Não houve aumento na gravidade dos sintomas (dias acamados ou inatividade) entre os casos confirmados vacinados em comparação com os não vacinados.
Discussão
Os quatro estudos observacionais canadenses consistentemente associaram o recebimento prévio da TIV 2008-09 com um risco aumentado de pH1N1 (1,4 a 2,5 vezes), enquanto a TIV ofereceu a proteção esperada contra a influenza sazonal.
A consistência dos resultados em diferentes desenhos de estudo e grandes tamanhos de amostra oferece alguma segurança contra a variação aleatória, mas a possibilidade de viés ou confundimento residual não pode ser descartada em estudos observacionais.,
O risco aumentado não foi observado no estrato etário mais velho (≥50 anos) no estudo sentinela, mas o pequeno tamanho da amostra e as diferenças no perfil de controle nesta faixa etária exigem cautela na interpretação.
Mecanismos Biológicos Propostos
Uma hipótese biológica especulativa sugere que a imunização repetida pode bloquear a imunidade cruzada heterosubtípica mais robusta induzida por infecção sazonal anterior, tornando os vacinados mais suscetíveis ao pH1N1.
Outro mecanismo considerado é o "pecado antigênico original" ou o Aprimoramento Dependente de Anticorpos (ADE), onde anticorpos de baixa afinidade induzidos pela TIV se ligam ao pH1N1, mas facilitam sua captação e replicação celular.
Estudos em outros países relataram efeitos nulos ou protetores da TIV contra pH1N1, sugerindo que os resultados canadenses podem ser específicos da vacina ou do programa de imunização canadense.
Conclusão
Os achados dos quatro estudos epidemiológicos no Canadá demonstram uma associação entre a vacinação prévia com TIV 2008-09 e um risco aumentado de pH1N1 que necessitou de atenção médica na primavera-verão de 2009.
Embora a possibilidade de viés não possa ser eliminada em estudos observacionais, a validade de uma associação causal, se real, levanta questões importantes sobre a imunopatogênese da influenza e a interação entre cepas e vacinas.
Para as temporadas futuras, a OMS recomendou a inclusão do pH1N1 nas formulações da vacina sazonal para oferecer proteção direta e eliminar o risco potencial identificado em 2009.
Os métodos utilizados para avaliar a relação entre a vacina contra a gripe sazonal de 2008-09 e a doença pandêmica H1N1 (pH1N1) durante a primavera-verão de 2009 incluíram quatro estudos epidemiológicos observacionais no Canadá:
Estudo Caso-Controle com Teste Negativo baseado no sistema de monitoramento de eficácia da vacina sentinela do Canadá na Colúmbia Britânica, Alberta, Ontário e Quebec.
Estudo Caso-Controle Convencional utilizando controles populacionais em Quebec.
Estudo Caso-Controle com Teste Negativo em Ontário.
Detalhes adicionais sobre este estudo de Ontário estão disponíveis no Apêndice E.
Estudo Prospectivo de Transmissão Domiciliar (Coorte) em Quebec.
Esses estudos envolveram um total de cerca de 1.200 casos de pH1N1 confirmados em laboratório e 1.500 controles.
A regressão logística foi utilizada para estimar as razões de chances (odds ratios) do efeito da vacina trivalente contra influenza (TIV) em casos de influenza sazonal ou pH1N1 confirmados laboratorialmente, em comparação com os controles. Os ajustes e estratificações incluíram idade, sexo, comorbidades, pontualidade da consulta médica, consultas médicas prévias e/ou status de profissional de saúde. O estudo prospectivo utilizou razões de risco.
O primeiro estudo caso-controle também foi usado para confirmar que a TIV 2008-09 forneceu proteção contra a influenza sazonal, conforme esperado.
Informações adicionais sobre a cobertura da vacina trivalente por faixa etária (temporada de 2007-08) e detalhes adicionais sobre o estudo caso-controle de Quebec também foram fornecidos como apêndices.
A conclusão do estudo foi que o risco de hospitalização por pH1N1 não aumentou entre as pessoas previamente vacinadas com a TIV de 2008-09, quando comparados os casos hospitalizados com os casos na comunidade.
Embora a vacinação prévia contra a gripe sazonal (TIV) de 2008-09 tenha sido associada a um risco aumentado (razões de chances variando de 1,4 a 2,5) de casos de pH1N1 que exigiram atendimento médico ambulatorial durante a primavera-verão de 2009, esse risco elevado não se estendeu à necessidade de hospitalização.
Citação:Skowronski DM, De Serres G, Crowcroft NS, Janjua NZ, Boulianne N, Hottes TS, Rosella LC, Dickinson JA, Gilca R, Sethi P, Ouhoummane N, Willison DJ, Rouleau I, Petric M, Fonseca K, Drews SJ, Rebbapragada A, Charest H, Hamelin ME, Boivin G, Gardy JL, Li Y, Kwindt TL, Patrick DM, Brunham RC; Canadian SAVOIR Team. Association between the
2008-09 seasonal influenza vaccine and pandemic H1N1 illness during Spring-Summer 2009: four observational studies from Canada. PLoS Med. 2010 Apr 6;7(4):e1000258. doi: 10.1371/journal.pmed.1000258. PMID: 20386731; PMCID: PMC2850386.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20386731/
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