Estrutura populacional global e evolução da Bordetella pertussis e sua relação com a vacinação
- Vlog da Ro
- 24 de jun.
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RESUMO
A Bordetella pertussis causa a coqueluche, uma doença respiratória que ressurgiu globalmente nos últimos anos, com causas possíveis incluindo mudança para vacinas acelulares (VAC), diminuição da imunidade e adaptação do patógeno.
A adaptação do patógeno é sugerida pela divergência antigênica entre as cepas vacinais e circulantes e pelo surgimento de cepas com maior produção da toxina pertussis.
A genômica comparativa de 343 cepas isoladas entre 1920 e 2010 sugere que a evolução da B. pertussis está ligada à vacinação e que a transmissão global de novas cepas é muito rápida.
IMPORTÂNCIA
O aumento recente de surtos de coqueluche, mesmo em áreas com alta cobertura vacinal, é um problema, sendo que as vacinas atuais visam a B. pertussis.
A análise genômica de 343 isolados de B. pertussis em 100 anos sugere que o organismo surgiu nos últimos 500 anos e que a transmissão global de novas cepas é muito rápida.
A população mundial de B. pertussis está evoluindo em resposta à vacinação, o que pode levar à evasão vacinal.
INTRODUÇÃO
A coqueluche é causada principalmente pela B. pertussis, sendo uma doença grave para bebês não vacinados e uma causa significativa de mortalidade infantil globalmente.
A primeira epidemia documentada de coqueluche ocorreu em Paris em 1578, sugerindo uma possível expansão da doença nos últimos 600 anos.
O ressurgimento da coqueluche desde os anos 90 em populações altamente vacinadas pode ser devido à diminuição da imunidade induzida pela vacina, à mudança de vacinas de células inteiras (VCI) para acelulares (VAC) menos eficazes, ou à adaptação do patógeno.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
A filogenia global de 343 cepas de B. pertussis revelou uma profunda divergência entre duas linhagens (Ramo I e Ramo II), que divergiram há cerca de 2.000 anos.
O estrangulamento evolutivo e a adaptação ao hospedeiro humano ocorreram antes da divergência dessas duas linhagens, indicando que a restrição ao hospedeiro é anterior à primeira descrição da doença.
O Ramo II, que contém a maioria das cepas, expandiu-se desde a introdução da vacinação, e a análise de skyline bayesiana sugere que a diversidade populacional aumentou após a vacinação na linhagem IIb.
Filogenia e Filogeografia da B. pertussis
A análise filogenética máxima verossimilhança de 343 cepas isoladas globalmente entre 1920 e 2010 revelou dois ramos profundos (Ramo I e Ramo II), separados por 1.711 SNPs.
O Ramo II continha 98% de todas as cepas, e sua expansão correlacionou-se temporalmente com as primeiras descrições de surtos de coqueluche na Europa no século XVI.
Observou-se pouca evidência de agrupamento geográfico recente das cepas, sugerindo um fluxo rápido de cepas entre países e rápida disseminação global de linhagens evoluídas recentemente.
Tendências Temporais nas Frequências de Alelos que Codificam Componentes da Vacina
Foram analisadas as frequências temporais de alelos para genes que codificam antígenos em VACs modernas (fim2, fim3, prn, ptxA), e também o promotor ptxP.
A população mundial de B. pertussis mudou significativamente nos últimos 60 anos, resultando em divergência genética em relação às cepas vacinais, o que é consistente com a seleção imune impulsionada pela vacina.
Alelos do tipo não-vacina (ptxP3 e fim3-2) surgiram principalmente durante o período de uso da vacina de células inteiras (VCI).
Identificação de Loci Adicionais Potencialmente Envolvidos na Adaptação
As categorias de genes associadas à virulência, transporte/ligação, e proteínas expostas na superfície celular mostraram densidade de SNPs significativamente mais alta do que a média genômica.
Genes ativados por Bvg (Virulência) apresentaram maior densidade de SNPs (0.0015 SNPs/pb) em comparação com categorias não reguladas por Bvg (0.0013 SNPs/pb).
Foram identificados loci altamente polimórficos, como ptxA e cysB, este último codificando um regulador transcricional envolvido no metabolismo do enxofre.
SNPs Homoplásicos
Foram identificados 15 SNPs homoplásicos (que surgiram independentemente em diferentes ramos da árvore) no conjunto de dados, sugerindo um papel importante na adaptação da B. pertussis.
Trinta e três por cento dos SNPs homoplásicos estavam em genes ativados por Bvg, embora esta categoria represente apenas 6% do genoma.
Um SNP homoplásico no gene cysM, envolvido na biossíntese de cisteína e assimilação de sulfato, foi observado em cinco ramos.
Perda de Genes
A análise de montagem de novo não mostrou evidência de ganho de genes em nenhum ponto da filogenia das cepas de B. pertussis em comparação com o genoma de referência Tohama I.
Todas as regiões identificadas nos dados da amostra que não estavam em Tohama I estavam presentes em outros genomas de B. pertussis, como 18323, consistentes com a perda de genes em Tohama I.
Observou-se perda progressiva de genes em múltiplas linhagens.
Resumo
O estudo de estrutura populacional global por sequenciamento de genoma inteiro abordou a origem da coqueluche e as forças que impulsionaram as mudanças nas populações de B. pertussis e seu papel no ressurgimento da doença.
A análise filogenética não revelou a origem geográfica antiga da B. pertussis, possivelmente devido à rápida dispersão global e aos selective sweeps.
As abordagens de densidade de SNPs e homoplasia sugeriram consistentemente que genes ativados por Bvg e genes que codificam proteínas expostas na superfície celular são importantes para a adaptação.
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram utilizados 343 isolados clínicos de 19 países, isolados entre 1920 e 2010, sequenciados usando tecnologia Illumina.
As leituras de sequência foram mapeadas contra o genoma de referência Tohama I para detecção de SNPs, e a filogenia foi inferida usando um quadro de máxima verossimilhança com PHYML.
A taxa de mutação e as datas de nós ancestrais para a linhagem IIb foram estimadas usando análise Bayesiana no pacote BEAST.
O texto fornecido não detalha as principais diferenças constitucionais entre as vacinas de células inteiras (VCI) e as vacinas acelulares (VAC) contra a coqueluche. No entanto, ele menciona as seguintes informações sobre o contexto e a evolução da doença e do patógeno em relação a elas:
Mudança de Vacinas e Ressurgimento da Doença: O ressurgimento da coqueluche em todo o mundo, com mortalidade significativa em bebês, é atribuído a possíveis causas que incluem a mudança de VCI para VAC, que são consideradas menos eficazes.
Adaptação do Patógeno e Imunidade: A adaptação do Bordetella pertussis em resposta à vacinação é um fator que pode possibilitar a evasão vacinal.
Antígenos Alvo: As VACs modernas são direcionadas contra antígenos conhecidos por induzir proteção.
Cronologia da Adaptação: Alterações nos genes que codificam proteínas implicadas na imunidade protetora, presentes nas VACs, ocorreram após a introdução das VCI, mas antes da transição para as VACs.
Adaptação Sugerida: A adaptação do patógeno é sugerida pela divergência antigênica entre as cepas vacinais e as cepas circulantes, e pelo surgimento de cepas com maior produção de toxina pertussis.
Em resumo, o principal ponto de comparação direta mencionado no texto é que as VACs são consideradas menos eficazes do que as VCIs.
A evolução da Bordetella pertussis tem um impacto direto na eficácia da vacina, e isso é sugerido pelos seguintes achados:
Evasão Vacinal: A análise dos genomas de isolados de B. pertussis sugere que a população mundial está evoluindo em resposta à introdução da vacina, o que pode possibilitar a evasão vacinal.
Divergência Antigênica: A adaptação do patógeno é sugerida pela divergência antigênica entre as cepas vacinais (VAC) e as cepas circulantes.
Alterações Genéticas em Antígenos: Foram observadas alterações em genes que codificam proteínas implicadas na imunidade protetora, que estão presentes nas vacinas acelulares (ACVs). Essas alterações ocorreram após a introdução das vacinas de células inteiras (WCVs), mas antes da transição para as ACVs.
Loci Adaptativos: As análises sugeriram consistentemente que genes associados à virulência e genes que codificam proteínas expostas na superfície celular estavam envolvidos na adaptação. Tais loci adaptativos podem revelar maneiras pelas quais a B. pertussis e o hospedeiro interagem.
Ressurgimento da Doença: O ressurgimento global da coqueluche, mesmo em locais com alta cobertura vacinal, é um indicador de que a adaptação do patógeno pode estar contribuindo para a menor eficácia.
Citação: Bart MJ, Harris SR, Advani A, Arakawa Y, Bottero D, Bouchez V, Cassiday PK, Chiang CS, Dalby T, Fry NK, Gaillard ME, van Gent M, Guiso N, Hallander HO, Harvill ET, He Q, van der Heide HG, Heuvelman K, Hozbor DF, Kamachi K, Karataev GI, Lan R, Lutyńska A, Maharjan RP, Mertsola J, Miyamura T, Octavia S, Preston A, Quail MA, Sintchenko V, Stefanelli P, Tondella ML, Tsang RS, Xu Y, Yao SM, Zhang S, Parkhill J, Mooi FR. Global population structure and
evolution of Bordetella pertussis and their relationship with vaccination. mBio. 2014 Apr 22;5(2):e01074. doi: 10.1128/mBio.01074-14. PMID: 24757216; PMCID: PMC3994516.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24757216/
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