Ressurgimento da coqueluche: diminuição da imunidade e adaptação a patógenos - dois lados da mesma moeda
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Resumo
A coqueluche (tosse convulsa) ressurgiu nos países ocidentais, sendo uma das doenças preveníveis por vacinação mais prevalentes, e o declínio da imunidade é frequentemente considerado a causa principal.
Mudanças significativas nas populações de Bordetella pertussis, como divergência antigênica com cepas vacinais e aumento da produção da toxina pertussis, sugerem um papel da adaptação do patógeno no ressurgimento.
Essas adaptações podem ter acelerado o declínio da imunidade e diminuído a eficácia das vacinas contra a coqueluche.
Introdução
A coqueluche persiste e ressurgiu, representando uma ameaça para bebês não (completamente) vacinados, para quem a doença é grave e potencialmente fatal.
O aumento da coqueluche é predominantemente observado em faixas etárias onde a imunidade diminuiu, com a duração da proteção após a vacinação acellular (ACV) sendo menor do que se pensava.
Há evidências de que algumas vacinas de célula inteira (WCVs) conferem imunidade mais duradoura do que as ACVs, levantando a possibilidade de que a mudança para ACVs tenha agravado o problema da coqueluche.
Introdução (Continuação)
O declínio da imunidade pode ser afetado por fatores como a qualidade da vacina e a adaptação do patógeno, sendo que a hipótese de falta de reforços naturais é difícil de conciliar com as altas taxas de infecção observadas recentemente.
A adaptação do patógeno, incluindo variação antigênica e alterações na regulação genética, pode diminuir a eficácia das vacinas e acelerar o declínio da imunidade.
O foco desta revisão é a variação nas proteínas associadas à virulência incluídas nas vacinas ACVs: Fimbriae (Fim2, Fim3), Pertactina (Prn), Toxina Pertussis (Ptx) e o promotor da Ptx (ptxP).
Variação nas Proteínas Associadas à Virulência de B. pertussis
A variação alélica nos genes fim2 e fim3 é limitada, com duas variantes de Fim2 e três de Fim3 circulando nas populações de B. pertussis.
Fímbrias estão incluídas em algumas vacinas ACVs, e a maioria das cepas vacinais analisadas continham fim2-1 e fim3-1, exceto uma cepa holandesa que contém fim2-2 e fim3-1.
A Ptx é o único antígeno comprovadamente protetor em humanos, sendo incorporada em todas as ACVs, com PtxA1, PtxA2 e PtxA4 encontradas em cepas vacinais.
Variação nas Proteínas Associadas à Virulência de B. pertussis (Continuação)
O promotor ptxP apresenta três alelos predominantes (ptxP1, ptxP2, ptxP3), sendo que as cepas ptxP3 produzem 1,6 vezes mais Ptx do que as cepas ptxP1.
Treze variantes proteicas de Prn foram identificadas, mas a variação se concentra principalmente em duas regiões de repetições de aminoácidos, sugerindo um mecanismo de escape da imunidade do hospedeiro.
Cepas usadas para produção de vacinas contêm os alelos prn1, prn7 ou prn10.
Mudanças Temporais na População de B. pertussis Holandesa
A introdução da vacinação na Holanda (WCV em 1953) foi associada ao surgimento sucessivo de novos alelos não vacinais para ptxA, prn, ptxP e fim3.
A Holanda fornece um modelo de estudo único devido ao seu alto e consistente nível de cobertura vacinal e caracterização das vacinas e cepas utilizadas.
A análise filogenética de cepas holandesas revelou uma divergência gradual entre as cepas vacinais WCV e a população de B. pertussis em relação aos quatro genes estudados.
Mudanças Temporais na População de B. pertussis Holandesa (Continuação)
As mutações nos genes fim3, prn, ptxA e ptxP foram encontradas no "tronco" da árvore filogenética e foram fixadas até serem substituídas por novas mutações, indicando que novos genótipos emergiram de novo.
As mutações nos genes de virulência foram associadas a "varreduras clonais" (clonal sweeps), sugerindo um aumento na aptidão da cepa, com dois tipos de mudanças observadas: divergência antigênica e aumento da produção de Ptx.
A emergência de cepas ptxP3 coincidiu com o aumento das notificações na Holanda, Finlândia e Austrália, embora nos EUA o aumento das notificações tenha seguido mais de perto as frequências de fim3-2.
Cepas P3: Uma Linhagem de Emergência Global
Estudos filogenéticos demonstraram que as cepas ptxP3 formaram um ramo monofilético que divergiu recentemente e se espalhou globalmente, substituindo as cepas ptxP1 em muitos países.
O aumento da produção de Ptx pelas cepas ptxP3 confere uma vantagem adaptativa, pois a Ptx desempenha um papel central na supressão da imunidade inata e adquirida, o que pode atrasar uma respos
A alta produção de Ptx pode levar a níveis elevados de leucocitose, associados a uma maior taxa de mortalidade em bebês devido à hipertensão pulmonar, embora a maior virulência das cepas ptxP3 necessite de mais pesquisas.
O Efeito das ACVs nas Populações de B. pertussis
As mudanças nas frequências alélicas observadas nas populações de B. pertussis antecedem a introdução das vacinas ACVs e foram impulsionadas principalmente pelas WCVs.
A introdução das ACVs pode gerar pressões seletivas diferentes das WCVs, já que as ACVs induzem uma resposta imune mais focada em poucos antígenos, com títulos mais altos.
Após a introdução das ACVs em vários países, foram encontradas cepas que não expressam FHA, Ptx ou Prn, três componentes das vacinas atuais, e a perda da produção de Prn já atingiu frequências de 14% a 27% em França e Japão.
Variação da Cepa Afeta a Colonização de Camundongos Naïve e Imunes
Estudos em modelos animais confirmaram o efeito da variação da cepa na eficácia da vacina, sendo que a incompatibilidade nos alelos ptxA e/ou prn com a cepa vacinal reduziu a eficácia em camundongos.
Em camundongos naïve, apenas a variação em Prn e ptxP afetou significativamente a colonização, com cepas Prn1 colonizando melhor do que Prn2 e Prn3, e em camundongos imunes, as cepas Prn2 colonizaram melhor.
A variação na Prn é encontrada principalmente na região R1, que está próxima ao motivo RGD envolvido na adesão, podendo afetar tanto o reconhecimento imunológico quanto a ligação às células hospedeiras.
Discussão
Mutações pontuais em genes únicos de B. pertussis podem ter um efeito significativo na aptidão da cepa, resultando em varreduras clonais em um período de 6 a 20 anos, sugerindo que o patógeno está bem adaptado.
As discrepâncias na associação entre as mudanças na população de B. pertussis e o aumento das notificações em diferentes países podem ser devidas a diferenças nos métodos de vigilância ou na imunidade da população.
A melhoria da vacinação pode ser alcançada com a atualização das vacinas para incluir variantes proteicas predominantes e pela substituição da Ptx quimicamente desintoxicada pela Ptx geneticamente desintoxicada, que é mais imunogênica e induz mais eficientemente anticorpos neutralizantes.
Discussão (Continuação)
O uso de doses de reforço com baixo teor de Ptx deve ser reavaliado, considerando que a redução de efeitos colaterais precisa ser equilibrada contra o risco de aumento das taxas de infecção se a duração da proteção for afetada.
Estratégias como a imunização materna ou o "cocooning" podem reduzir significativamente a morbidade e mortalidade em bebês a curto prazo, sendo a imunização materna recomendada nos EUA e Reino Unido.
As adaptações do patógeno diminuem a duração da proteção, e a solução para o problema da coqueluche requer uma abordagem abrangente focada nas características das vacinas, nas populações de B. pertussis e na interação entre os dois.
As principais formas de adaptação da Bordetella pertussis que dificultam a eficácia das vacinas são a divergência antigênica com as cepas vacinais e o aumento da produção da toxina pertussis (Ptx).
1. Divergência Antigênica:
Mudanças significativas nas populações de B. pertussis foram observadas após a introdução das vacinas, sugerindo um papel da adaptação do patógeno no ressurgimento da coqueluche.
Essa divergência antigênica com as cepas vacinais afeta tanto a memória imunológica quanto a eficácia dos anticorpos.
A análise das populações de B. pertussis na Holanda, por exemplo, mostrou o aparecimento sucessivo de alelos novos, não-tipo-vacina, para genes como ptxA, prn, ptxP e fim3 após a introdução da vacinação em 1953.
2. Aumento da Produção da Toxina Pertussis (Ptx):
Foi observado um aumento na produção da toxina pertussis em cepas de B. pertussis, associado ao ressurgimento da coqueluche.
Níveis mais altos de Ptx podem aumentar a supressão do sistema imunológico inato e adaptativo. Isso permite que as cepas de B. pertussis superem a memória de anticorpos em hospedeiros cuja imunidade diminuiu.
Essas adaptações de B. pertussis são propostas como fatores que diminuíram o período de eficácia das vacinas contra a coqueluche e, consequentemente, aceleraram o declínio da imunidade.
O declínio da imunidade ao longo do tempo é considerado uma causa importante para o ressurgimento da coqueluche, manifestando-se principalmente em grupos etários mais velhos.
As principais formas como o declínio da imunidade contribui para o ressurgimento da coqueluche são:
Aumento da Circulação em Grupos Etários Mais Velhos: O aumento da coqueluche é observado principalmente em faixas etárias em que a imunidade diminuiu (adolescentes e adultos).
Taxa de Circulação Elevada: A alta taxa de circulação de Bordetella pertussis resultante representa uma ameaça para bebês que não foram (completamente) vacinados e para os quais a coqueluche é uma doença grave e potencialmente fatal.
Duração da Proteção Mais Curta Após a Vacinação:
A duração da imunidade, seja por infecção natural ou vacinação, varia amplamente. A proteção conferida pelas vacinas acelulares (ACVs) demonstrou ser menos duradoura do que se pensava.
Estudos recentes indicam que a proteção conferida pelas ACVs é menos duradoura do que a conferida por algumas vacinas de célula inteira (WCVs), levantando a possibilidade de que a mudança de WCVs para ACVs possa ter agravado o problema da coqueluche. Por exemplo, um estudo descobriu que após a quinta dose de uma ACV, a probabilidade de adquirir coqueluche aumentou em média 42% por ano.
Vulnerabilidade Acelerada: As adaptações do patógeno, como a divergência antigênica e o aumento dos níveis de Ptx (que suprime o sistema imunológico), são previstas para afetar a duração da proteção, acelerando, assim, o declínio da imunidade e permitindo que as cepas de B. pertussis superem a recordação de anticorpos em hospedeiros com imunidade enfraquecida.
Embora o declínio da imunidade seja amplamente aceito como uma causa fundamental, o artigo defende uma abordagem mais integrada, reconhecendo que as adaptações do patógeno também desempenham um papel crucial na persistência e ressurgimento da doença.
Citação: Mooi FR, Van Der Maas NA, De Melker HE. Pertussis resurgence: waning immunity and pathogen adaptation - two sides of the same coin. Epidemiol Infect. 2014 Apr;142(4):685-94. doi: 10.1017/S0950268813000071. Epub 2013 Feb 13. PMID: 23406868; PMCID: PMC9151166.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23406868/
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