Teoria da criticidade auto-organizada da autoimunidade
- Vlog da Ro
- 14 de mai.
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Resumo
A autoimunidade é investigada sob a perspectiva de um defeito no "sistema" imunológico causado pela superestimulação.
A imunização repetida com antígenos induz autoimunidade sistêmica em camundongos, gerando células T CD4+ indutoras de autoanticorpos (aiCD4+ T) via revisão do receptor de células T (TCR).
A superestimulação do sistema imunológico, excedendo sua criticidade auto-organizada, parece ser a consequência inevitável que leva à autoimunidade sistêmica.
Introdução
Este estudo busca analisar a patogênese da autoimunidade sob uma perspectiva diferente, testando a integridade do sistema imunológico pela estimulação máxima com antígenos.
A superestimulação do sistema imunológico, além de sua criticidade auto-organizada, leva inevitavelmente à autoimunidade sistêmica em camundongos não propensos a doenças autoimunes espontâneas.
A autoimunidade não surge de uma "autoimunidade", mas como uma consequência natural da resposta imune normal quando o sistema é estimulado além da criticidade auto-organizada.
Resultados: Indução de Autoanticorpos
A imunização repetida (8x) com SEB fez com que as células T CD4+ Vβ8+ anérgicas se recuperassem, dividissem e produzissem IL-2, acompanhada pela indução de autoanticorpos como o fator reumatoide (RF).
A indução de autoanticorpos é independente de células T CD8+ ou da apresentação de antígenos restrita à MHC classe I, sendo transferível via células T CD4+ de camundongos imunizados.
Essas células T CD4+ que adquirem a capacidade de induzir autoanticorpos são denominadas células T CD4+ indutoras de autoanticorpos (aiCD4+ T).
Mecanismo de Indução de Autoanticorpos
Camundongos imunizados 8x com SEB apresentaram perfis de comprimento de CDR3 desviados em esplenócitos, mas não em timócitos, sugerindo revisão do TCR na periferia.
A expressão dos genes do complexo V(D)J recombinase, como RAG1/2, TdT e pTα, foi reexpressa especificamente após 8x imunizações com SEB.
A superestimulação das células T CD4+ leva à geração inevitável de células aiCD4+ T, que passaram por revisão de novo do TCR, e não por reação cruzada com o antígeno.
Indução de Lesão Tecidual Autoimune
A imunização repetida (12x) com OVA pode levar à lesão tecidual autoimune, incluindo complexos imunes e proteinúria, e deposição de IC e OVA no rim.
Observaram-se lesões glomerulares proliferativas difusas, semelhantes ao Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES), com infiltração de células T CD8+ e o teste da banda lúpica positivo na pele.
A imunização repetida resultou no aumento do anticorpo anti-dsDNA, ligado à lesão tecidual na nefrite lúpica, e na reexpressão do complexo V(D)J recombinase e esplenomegalia.
Mecanismo de Lesão Tecidual Autoimune
A lesão tecidual autoimune está associada ao aumento de células T CD8+ IFNγ-positivas, mas não de células T reguladoras ou T helper 17.
As células T CD8+ são essenciais para a lesão tecidual, pois sua transferência pode induzir lesões renais e a geração de novas células T CD8+ IFNγ+ em camundongos receptores.
O estudo demonstra que o CTL é induzido por um processo imune normal, e a super-indução de CTLs efetores maduros inevitavelmente resulta em lesão tecidual imune.
Apresentação Cruzada de Antígeno
A apresentação cruzada de antígenos é necessária para a indução de CTL e lesão tecidual, conforme evidenciado pela ativação de células T CD8+ em co-cultura com células dendríticas (DCs) pulsadas com OVA.
A inibição da apresentação cruzada por cloroquina (CQ) aboliu tanto o aumento de células T CD8+ IFNγ-positivas quanto a lesão tecidual autoimune, mas não a geração de autoanticorpos.
Isso indica que a apresentação cruzada de antígenos é crucial para a expansão das células T CD8+ produtoras de IFNγ e para a lesão tecidual autoimune.
Ajuda da Célula aiCD4+ T para Induzir Lesão Tecidual
A ajuda das células T CD4+ é necessária para a indução de lesão tecidual autoimune, uma vez que o tratamento anti-CD4 quase a abole.
A transferência de células T CD4+ de camundongos imunizados com KLH para camundongos depletados de CD4+ e imunizados com OVA resultou em lesão tecidual autoimune e células T CD8+ IFNγ+ específicas para OVA.
Isso mostra que as células aiCD4+ T, que sofreram revisão de novo do TCR, são necessárias para a maturação das células T CD8+ e a lesão tecidual autoimune.
Discussão
O estudo demonstra que as células aiCD4+ T são induzidas por revisão de novo do TCR, e não por reação cruzada, e induzem autoanticorpos e a maturação completa das células T CD8+, levando à lesão tecidual autoimune.
A indução de células aiCD4+ T é uma etapa crítica, seguida pela indução do CTL efetor, no desenvolvimento da autoimunidade.
A autoimunidade sistêmica ocorre necessariamente quando o "sistema" imunológico do hospedeiro é superestimulado por exposição repetida a antígenos, superando a criticidade auto-organizada do sistema.
Materiais e Métodos
O estudo foi aprovado pelo Comitê Institucional de Cuidado e Uso de Animais e seguiu as Regulamentações de Experimentos Animais da Universidade de Kobe.
Camundongos BALB/c e linhagens com fundo BALB/c (DO11.10 TCR transgênico, β2m-deficientes e rag1/gfp knock-in) foram imunizados com SEB, OVA ou KLH a cada 5 dias.
Foram realizadas transferências celulares adotivas e ensaios para autoanticorpos, complexos imunes, proteinúria e perfis de comprimento CDR3 do TCR, além de LM-PCR e RT-PCR para análise molecular.
Informações de Suporte
A indução de autoanticorpos, como o RF, depende da correta apresentação do antígeno às células T e pode ocorrer com diferentes antígenos como OVA ou KLH.
Foi demonstrado que a indução de autoanticorpos, incluindo IgG-RF e anti-dsDNA, ocorre em camundongos deficientes em células T CD8+ (β2m-deficientes).
As células T CD8+ IFNγ+ se expandem nos camundongos imunizados repetidamente, e a lesão tecidual autoimune requer tanto a transferência de células T CD8+ quanto um reforço de antígeno.
A superestimulação das células T CD4+ leva à produção de autoanticorpos através do desenvolvimento de células T CD4+ indutoras de autoanticorpos (aiCD4+ T cells), as quais são induzidas por uma revisão de novo do receptor de células T (TCR), e não por reação cruzada com o antígeno.
O processo detalhado é o seguinte:
Superestimulação e Indução de Células aiCD4+ T: A imunização repetida com um antígeno (como Ovalbumina (OVA) ou SEB) em camundongos não propensos a doenças autoimunes leva à superestimulação do sistema imunológico, excedendo seu estado de criticidade auto-organizada.
Mecanismo de Indução: Essa superestimulação leva ao desenvolvimento de células T CD4+ que adquirem a capacidade de induzir autoanticorpos, denominadas células aiCD4+ T. É crucial que essas células aiCD4+ T sejam geradas por revisão de novo do TCR e não por reação cruzada (cross-reaction) com o antígeno.
Produção de Autoanticorpos: As células aiCD4+ T assim geradas são capazes de induzir autoanticorpos, como o fator reumatoide (RF), anticorpo anti-Sm e RF reativo contra IgG deficiente em galactose, que são tipicamente encontrados em doenças autoimunes humanas.
Independência de Células CD8+ T: A indução de autoanticorpos é independente de células T CD8+ ou apresentação de antígeno restrita a MHC de Classe I. Isso foi demonstrado em camundongos deficientes em $\beta_2$-microglobulina ($\beta_2$m), que são deficientes em células T CD8+, onde tanto o RF quanto o anticorpo anti-dsDNA puderam ser induzidos consistentemente após imunização repetida com OVA. A capacidade de induzir autoanticorpos foi transferível unicamente via células T CD4+ de camundongos imunizados com OVA para camundongos deficientes em $\beta_2$m.
Em resumo, a superestimulação leva à indução de células T CD4+ (aiCD4+ T cells) por meio da revisão de novo do TCR, e são essas células aiCD4+ T que, por sua vez, induzem a produção de autoanticorpos. Essa superestimulação é considerada o ponto em que o sistema imunológico ultrapassa sua criticidade auto-organizada.
Este modelo, baseado na Teoria da Criticidade Auto-Organizada da Autoimunidade, fornece uma nova perspectiva para entender doenças autoimunes como o Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES).
O modelo sugere que a autoimunidade sistêmica não é um defeito inerente ao sistema imunológico ou uma "autoimunidade" em si, mas sim uma consequência natural e inevitável da resposta imune normal quando o sistema é superestimulado a níveis que ultrapassam sua criticidade auto-organizada.
A relevância para o Lúpus (LES) é demonstrada da seguinte forma:
Indução de Lesão Tecidual Semelhante ao LES: Nos experimentos, a superestimulação do sistema imunológico levou não apenas à indução de autoanticorpos, mas também à lesão tecidual autoimune semelhante ao Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES). Essa lesão é tipicamente manifestada pela proteinúria (indicativa de lesão renal/glomerulonefrite, uma característica central do LES).
Cadeia de Eventos Críticos: O modelo define uma cadeia de eventos críticos que espelham a patogênese do LES:
Passo Crítico 1: Indução de Células aiCD4+ T: A superestimulação pelo antígeno leva à indução de células T CD4+ indutoras de autoanticorpos (aiCD4+ T cells) por meio da revisão de novo do TCR. A indução dessas células é considerada o primeiro passo crítico.
Passo Crítico 2: Maturação de CTLs e Dano Tecidual: As células aiCD4+ T geradas induzem não apenas autoanticorpos, mas também a maturação completa das células T CD8+ (linfócitos T citotóxicos, CTLs). A indução subsequente de CTLs efetores é vista como o próximo passo crítico no desenvolvimento da autoimunidade. Esses CTLs maduros, via apresentação cruzada de antígeno, causam lesão tecidual autoimune semelhante ao LES, como evidenciado pela proteinúria.
Mecanismo Quantitativo e Ambiental: O modelo deduz que o gatilho da autoimunidade se resume a uma resposta quantitativa do hospedeiro contra o antígeno imunizante, ou seja, a capacidade do hospedeiro de apresentar o antígeno e a exposição repetida. Isso fornece um arcabouço para entender como antígenos ambientais (como o vírus do sarampo, mencionado no texto) podem, em certos hospedeiros, sobre-estimular células T CD4+ e/ou CD8+ a um nível que supera a integridade do sistema imunológico, levando à autoimunidade sistêmica.
Em suma, o modelo demonstra experimentalmente que a superestimulação repetida pode induzir todas as características patogênicas do LES (autoanticorpos e dano tecidual inflamatório, como proteinúria) em camundongos não propensos, sugerindo que o Lúpus é o resultado inevitável de um sistema imunológico "levado ao máximo" além de seu ponto de criticidade.
Citação: Tsumiyama K, Miyazaki Y, Shiozawa S. Self-organized criticality theory of autoimmunity. PLoS One. 2009 Dec 31;4(12):e8382. doi: 10.1371/journal.pone.0008382. PMID: 20046868; PMCID: PMC2795160.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20046868/
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