A administração de timerosal a ratos infantis aumenta o transbordamento de glutamato e aspartato no córtex pré-frontal: papel protetor do sulfato de dehidroepiandrosterona
- Vlog da Ro
- 15 de abr.
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Resumo
A administração de timerosal (THIM) em ratos lactentes induziu alterações duradouras no extravasamento de aminoácidos no córtex pré-frontal, como o aumento de glutamato e aspartato e a diminuição de glicina e alanina.
A coadministração do sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) preveniu o efeito estimulante do THIM sobre o extravasamento de glutamato e aspartato.
Os dados sugerem que a exposição neonatal ao THIM pode causar lesões cerebrais excitotóxicas, e o DHEAS pode oferecer proteção parcial contra a neurotoxicidade induzida por compostos mercuriais.
Introdução
O timerosal, um conservante de vacinas contendo mercúrio, é suspeito na etiologia de distúrbios do neurodesenvolvimento, tendo estudos anteriores demonstrado que causa anormalidades neuroquímicas e neuropatológicas em ratos lactentes.
Os compostos mercuriais, incluindo o THIM, são conhecidos por serem neurotóxicos, especialmente durante o desenvolvimento cerebral inicial, e sua neurotoxicidade pode estar ligada à excitotoxicidade.
Os objetivos deste estudo foram avaliar os efeitos de longo prazo e agudos do THIM nos níveis extracelulares de aminoácidos neuroativos no córtex pré-frontal e examinar os potenciais efeitos moduladores do neuroesteroide DHEAS.
Métodos Experimentais e Estatística
Ratos Wistar machos foram utilizados em experimentos de microdiálise para medir as concentrações extracelulares de aminoácidos no córtex pré-frontal (CPF).
O tratamento neonatal com THIM consistiu em quatro injeções intramusculares (de 12,5 ou 240 μg Hg/kg) nos dias pós-natais 7, 9, 11 e 15, com alguns animais recebendo DHEAS (80 mg/kg, ip) 30 minutos antes do THIM.
As concentrações de aminoácidos foram determinadas por HPLC com detecção eletroquímica, e a análise estatística dos dados foi realizada utilizando ANOVA de duas vias com medidas repetidas.
Resultados: Tratamento Neonatal com THIM e DHEAS
Injeções neonatais de THIM na dose mais alta (240 μg Hg/kg) provocaram um aumento duradouro e significativo nos níveis extracelulares de glutamato e aspartato no córtex pré-frontal de ratos adultos.
A administração de DHEAS isoladamente não alterou os níveis extracelulares de glutamato ou aspartato, mas quando coadministrado 30 minutos antes do THIM, preveniu o efeito estimulante do composto mercurial.
O THIM na dose de 240 μg Hg/kg reduziu significativamente os níveis extracelulares de glicina e alanina, e o DHEAS sozinho também diminuiu esses aminoácidos, potencializando levemente o efeito do THIM na redução do extravasamento.
Resultados: Perfusão Aguda com THIM
A perfusão aguda do córtex pré-frontal com THIM induziu um rápido acúmulo extracelular de glutamato de forma dose-dependente, atingindo 293% do nível basal com 100 μM de THIM.
A coadministração concomitante de DHEAS (100 μM) com 100 μM de THIM no fluido de perfusão bloqueou completamente o aumento do extravasamento de glutamato induzido pelo THIM.
A perfusão cerebral com HgCl2 (mercúrio inorgânico) também aumentou o extravasamento de glutamato, mas foi significativamente menos potente que o THIM equimolar.
Discussão
O estudo demonstrou que a exposição ao THIM desregula o equilíbrio entre aminoácidos excitatórios (aumentados) e inibitórios (diminuídos) no cérebro, e que o DHEAS previne esse efeito.
O efeito excitatório prolongado observado após a exposição neonatal ao THIM pode ser devido ao acúmulo de mercúrio no cérebro de ratos jovens e à maior vulnerabilidade dos animais imaturos.
O aumento no glutamato extracelular induzido pelo mercúrio pode resultar da inibição da captação de glutamato por astrócitos ou da diminuição da atividade da glutamina sintetase.
Discussão: Mecanismos e Implicações Clínicas
A principal descoberta é que o DHEAS previne as alterações induzidas por THIM no excesso de glutamato e aspartato, possivelmente ligando-se aos compostos mercuriais ou aumentando a atividade dos transportadores de aminoácidos excitatórios.
As alterações mediadas pelo THIM sugerem que ele causa neuroexcitação excessiva, podendo levar a lesões neuronais excitotóxicas e distúrbios do neurodesenvolvimento, como o autismo.
O estudo fornece mais evidências de que a exposição ao THIM causa alterações neurotóxicas no cérebro em desenvolvimento, defendendo a remoção desse conservante de todas as vacinas para crianças e adultos.
O sulfato de deidroepiandrosterona (DHEAS) protege contra os efeitos do timerosal (THIM) de várias maneiras potenciais, principalmente neutralizando o aumento excessivo de aminoácidos excitatórios, como glutamato e aspartato, no córtex pré-frontal.
Os mecanismos sugeridos são:
Ligação a Compostos Mercuriais: O DHEAS pode se ligar a compostos mercuriais de maneira semelhante à da espironolactona e outros esteroides sulfatados, tornando-os biologicamente menos ativos.
Aumento da Atividade dos Transportadores: Alternativamente, o DHEAS pode aumentar a atividade dos transportadores de glutamato/aspartato em neurônios ou glia. Ao fazer isso, o DHEAS neutralizaria o efeito dos compostos mercuriais, que se acredita inibir a captação de glutamato/aspartato.
Evidências dos Efeitos Protetores do DHEAS:
Co-administração Neonatal: A coadministração de DHEAS a ratos neonatos (80 mg/kg; ip) impediu os efeitos duradouros do THIM (240 μg Hg/kg) sobre os neurotransmissores, bloqueando o aumento do extravasamento de glutamato e aspartato.
Aplicação Aguda: A coadministração de DHEAS no fluido de perfusão também bloqueou a ação aguda e rápida do THIM em aumentar o extravasamento de glutamato no córtex pré-frontal de ratos adultos.
Proteção contra Neurotoxicidade: O DHEAS já demonstrou características neuroprotetoras em diferentes modelos de lesão cerebral e pode proteger os neurônios das ações neurotóxicas dos aminoácidos excitatórios.
Em resumo, a ação do DHEAS sugere que ele pode proteger contra alguns aspectos da neurotoxicidade do mercúrio, especificamente o desequilíbrio entre aminoácidos excitatórios e inibitórios que leva à neuroexcitação excessiva.
As possíveis implicações da exposição neonatal ao timerosal (THIM) no desenvolvimento cerebral decorrem primariamente da sua ação neurotóxica, que perturba o equilíbrio de aminoácidos neurotransmissores e pode levar à excitotoxicidade e distúrbios do neurodesenvolvimento.
Implicações documentadas ou sugeridas:
Neuroexcitação Excessiva e Excitotoxicidade: O THIM induz um aumento persistente nos níveis de aminoácidos excitatórios, como glutamato e aspartato, no córtex pré-frontal, acompanhado por uma diminuição nos aminoácidos inibitórios, como glicina e alanina.
Esse desequilíbrio muda a balança a favor da estimulação neuronal excessiva, o que é um mecanismo plausível pelo qual o THIM exerce efeitos neurotóxicos no cérebro de lactentes.
O acúmulo excessivo de glutamato extracelular está associado à excitotoxicidade, sugerindo que a exposição neonatal ao THIM pode induzir lesões cerebrais excitotóxicas.
Distorção de Processos Críticos de Desenvolvimento: O aumento da atividade de aminoácidos excitatórios pode distorcer processos críticos de desenvolvimento no cérebro, incluindo:
Sobrevivência e diferenciação de neurônios.
Apoptose (morte celular programada).
Formação de sinapses funcionais.
Esses efeitos podem contribuir para distúrbios do neurodesenvolvimento.
Danos Persistentes e Alterações Comportamentais: Estudos em ratos expostos ao THIM na infância documentaram:
Alterações neuropatológicas duradouras no cérebro.
Alterações persistentes nos receptores opioides mu no cérebro.
Comprometimento duradouro da nocicepção e aparente ativação do sistema opioide.
Comprometimentos comportamentais persistentes e alterações no sistema dopaminérgico cerebral após a administração pós-natal precoce.
Atraso na aquisição de reflexos neonatais em primatas recém-nascidos.
Hipersensibilidade do Cérebro em Desenvolvimento: Os cérebros em desenvolvimento são particularmente hipersensíveis às ações neurotóxicas dos compostos mercuriais e à estimulação excitotóxica. A imaturidade da barreira hematoencefálica em bebês facilita ainda mais a passagem do THIM para o cérebro, onde ele é convertido em etilmercúrio (EtHg).
Citação: Duszczyk-Budhathoki M, Olczak M, Lehner M, Majewska MD. Administration of thimerosal to infant rats increases overflow of glutamate and aspartate in the prefrontal cortex: protective role of dehydroepiandrosterone sulfate. Neurochem Res. 2012 Feb;37(2):436-47. doi: 10.1007/s11064-011-0630-z. Epub 2011 Oct 21. PMID: 22015977; PMCID: PMC3264864.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22015977/
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