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A infecção de camundongos com o vírus influenza A/H3N2 humano induz imunidade protetora contra a infecção letal pelo vírus influenza A/H5N1


Resumo


  • A infecção prévia por vírus da influenza sazonal A/H3N2 em camundongos induziu imunidade heterosubtípica, que conferiu proteção contra a infecção letal pelo vírus da IAAP A/H5N1.

  • Camundongos previamente infectados com influenza A/Hong Kong/2/68 (H3N2) apresentaram redução dos sinais clínicos, perda de peso, mortalidade e replicação viral pulmonar após o desafio com A/Indonésia/5/05 (H5N1).

  • O efeito protetor observado foi atribuído a respostas imunes adaptativas, especificamente a indução de Linfócitos T Citotóxicos (CTL) específicos para epítopos de NP e PA, que se expandiram seletivamente após o desafio com A/H5N1.


Introdução


  • A alta taxa de letalidade e a transmissão do vírus da influenza aviária altamente patogênica (IAAP) A/H5N1 para humanos levantam preocupações sobre uma potencial pandemia.

  • Infecções prévias por vírus da influenza sazonal (A/H1N1 e A/H3N2) podem induzir imunidade heterosubtípica que confere um grau de proteção contra subtipos novos como o H5N1, um fenômeno reconhecido há mais de quatro décadas.

  • Evidências em modelos animais e humanos sugerem que a imunidade mediada por células, particularmente os linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8+, que são direcionados a epítopos conservados, contribui para essa proteção heterosubtípica.


Métodos e Resultados Clínicos


  • O estudo utilizou camundongos C57BL/6J infectados intranasalmente com o vírus da influenza A/Hong Kong/2/68 (H3N2) para avaliar a eficácia protetora contra o desafio letal com o vírus da IAAP A/Indonésia/5/05 (H5N1).

  • A infecção prévia com a cepa A/H3N2 teve um efeito benéfico no resultado clínico da infecção de desafio com A/H5N1 e no controle da replicação viral.

  • O benefício da infecção prévia com A/H3N2 contra a infecção letal por A/H5N1 correlacionou-se com a indução de respostas anamnésticas de CTL contra variantes peptídicas derivadas do vírus H5N1.


Discussão


  • A exposição prévia à cepa humana A/H3N2 protegeu os camundongos contra sinais clínicos graves e mortalidade causados pela infecção letal com A/H5N1.

  • A proteção observada correlacionou-se com o controle da replicação viral nos pulmões e a indução de respostas CTL anamnéticas e de reatividade cruzada após a infecção por A/H5N1.

  • A indução de CTLs específicos para o vírus é um alvo atrativo para o desenvolvimento de vacinas de proteção ampla, e a existência de imunidade heterosubtípica pré-existente pode mitigar o impacto de uma futura pandemia de influenza,.


A imunidade heterosubtípica funciona neste caso através da ativação de linfócitos T citotóxicos (CTLs) de reatividade cruzada (células T CD8+) induzidos pela infecção primária com o vírus da influenza sazonal A/H3N2.


O mecanismo exato é o seguinte:


  1. Priming pela Infecção Sazonal (H3N2): A infecção inicial com o vírus A/H3N2 induz uma resposta de CTLs que são direcionados a epítopos conservados localizados em proteínas internas do vírus, como a nucleoproteína (NP) e a proteína da matriz (M1).

  2. Conservação de Epítopos: Esses epítopos são relativamente conservados entre os diferentes subtipos de influenza A, incluindo o H3N2 e o H5N1, permitindo que os CTLs gerados reconheçam e ataquem células infectadas pelo vírus H5N1.

  3. Resposta Anamnéstica: Após o desafio letal com o vírus A/H5N1, os CTLs previamente gerados pelo H3N2 são rapidamente ativados em uma resposta anamnéstica (memória) e de reatividade cruzada.

  4. Controle da Infecção: Essa rápida expansão dos CTLs específicos para epítopos (como NP e PA) do H5N1 correlacionou-se com o controle da replicação viral nos pulmões, mitigando a severidade dos sinais clínicos e a mortalidade nos camundongos.


Em resumo, a infecção prévia com H3N2 "prepara" o sistema imunológico, resultando em uma resposta de CTLs que reconhecem componentes estruturais do H5N1, conferindo assim proteção cruzada contra a infecção letal.


As implicações dessa proteção cruzada para futuras estratégias de vacina são significativas e apontam para o desenvolvimento de vacinas que se concentrem em induzir respostas robustas de CTLs (células T citotóxicas) de reatividade cruzada, em vez de depender apenas de anticorpos específicos de subtipo.


As principais implicações são:


  1. Ênfase em Vacinas que Induzem CTLs: Uma vez que a proteção observada é correlacionada com as respostas anamnésticas (de memória) de CTLs, as estratégias de vacinação futuras devem visar explicitamente a indução de uma forte resposta celular mediada por CTLs. O papel protetor dos CTLs específicos para o vírus já havia sido demonstrado pela transferência adotiva dessas células para camundongos ingênuos.

  2. Desenvolvimento de Vacinas Universais ou de Amplo Espectro: O fato de a imunidade ser heterosubtípica (proteção contra subtipos diferentes, como H3N2 e H5N1) sugere que as vacinas poderiam ser projetadas para incluir epítopos conservados do vírus (como aqueles encontrados na nucleoproteína, NP, e na proteína da matriz, M1). Tais vacinas teriam o potencial de conferir proteção contra uma gama mais ampla de subtipos de influenza A, incluindo aqueles que potencialmente causam pandemias (como o H5N1), oferecendo uma alternativa para as vacinas sazonais baseadas apenas no hemaglutinina.

  3. Mimetizar a Ordem Natural das Infecções: O estudo utilizou uma infecção por um vírus humano (H3N2) para proteger contra um vírus aviário (H5N1) altamente patogênico, o que se assemelha mais de perto à ordem natural em que os humanos seriam expostos a vírus sazonais antes de um potencial vírus pandêmico. Isso reforça a ideia de que a exposição prévia (seja por infecção natural ou vacinação) que gera CTLs pode ser crucial para reduzir a morbidade e mortalidade em um cenário pandêmico.

  4. Alvo para o Desenvolvimento de Vacinas: As descobertas de que os CTLs específicos para epítopos como NP e PA são responsáveis pela resposta protetora fornecem alvos específicos para o desenvolvimento de novas vacinas de influenza de base celular.


Citação: Kreijtz JH, Bodewes R, van den Brand JM, de Mutsert G, Baas C, van Amerongen G, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. Infection of mice with a human influenza A/H3N2 virus induces protective immunity against lethal infection with influenza A/H5N1 virus. Vaccine. 2009 Aug 6;27(36):4983-

9. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.05.079. Epub 2009 Jun 16. PMID: 19538996.




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