A infecção primária pelo vírus influenza A induz imunidade protetora cruzada contra uma infecção letal com uma cepa de vírus heterossubtípica em camundongos. Vacina

Resumo

• Camundongos C57BL/6 infectados primariamente com o vírus influenza X-31 (H3N2) e desafiados com o vírus letal A/PR/8/34 (H1N1) apresentaram eliminação acelerada da infecção, menos sinais clínicos e redução de lesões pulmonares, resultando em maior sobrevivência em comparação a camundongos não infectados.

• A melhora no resultado da infecção de desafio correlacionou-se com a sensibilização para respostas anamnésicas de linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8 específicos para o epítopo NP restrito ao H-2D, compartilhado pelos vírus X-31 e A/PR/8/34.

• A exposição prévia a vírus influenza A confere proteção parcial contra infecção heterosubtípica na ausência de anticorpos neutralizantes específicos para hemaglutinina e neuraminidase.

Introdução

• A transmissão direta de vírus influenza aviária A para humanos, como o H5N1, levanta preocupações sobre o potencial pandêmico devido à sua alta morbidade e mortalidade.

• Embora anticorpos contra H3N2, H1N1 ou H2N2 ofereçam pouca proteção contra o H5N1, proteínas virais mais conservadas, como a nucleoproteína (NP), são alvos importantes para linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8 específicos, sugerindo imunidade heterosubtípica.

• O estudo visa avaliar a extensão da proteção conferida pela exposição a um vírus influenza A contra uma infecção secundária com um vírus heterosubtípico, com o objetivo de subsidiar o desenvolvimento de uma vacina universal.

Métodos

• Camundongos C57BL/6 foram infectados de forma subletal com o vírus influenza X-31 (H3N2) e subsequentemente desafiados com uma dose letal do vírus influenza A/Puerto Rico/8/34 (A/PR/8/34) (H1N1).

• A proteção foi avaliada por taxas de sobrevivência, perda de peso, títulos virais pulmonares, histopatologia, imuno-histoquímica e detecção de respostas de CTL específicas para o vírus através de coloração com tetrâmeros.

• Os camundongos previamente imunizados com X-31 (grupo II) apresentaram uma perda de peso corporal significativamente menor 4 dias após a infecção de desafio com A/PR/8/34 (12,3% vs 17,6%) em comparação aos animais não imunizados (grupo III).

Discussão

• Os resultados do estudo, que utilizou uma abordagem integrada de desfechos clínicos, virológicos e patológicos, confirmaram que as respostas de CTL específicas para o vírus se correlacionam com a proteção contra a infecção.

• A abordagem integrada forneceu evidências robustas da indução de imunidade cruzada protetora pela infecção primária contra cepas heterosubtípicas de influenza A.

• Os achados são relevantes para a ameaça pandêmica atual e para o desenvolvimento de vacinas que visam induzir respostas de CTL de proteção cruzada.

Os linfócitos T (células T) contribuem para a proteção cruzada contra diferentes cepas da influenza, um fenômeno conhecido como imunidade heterosubtípica, através dos seguintes mecanismos:

1. Alvos de Proteínas Conservadas: As proteínas internas do vírus influenza, como a nucleoproteína (NP) e a proteína da matriz, são mais conservadas (apresentam menos variação) entre os diferentes subtipos do vírus do que as glicoproteínas de superfície (hemaglutinina e neuraminidase). Essas proteínas conservadas são alvos importantes para os linfócitos T citotóxicos (CTL) CD8+ específicos para o vírus.

• A imunidade de células T induzida após infecção por vírus da influenza A humana pode, portanto, apresentar reatividade cruzada com vírus da influenza aviária (como o H5N1) e fornecer algum grau de proteção contra a infecção por esses vírus altamente patogênicos.

  
  

2. Linfócitos T Citotóxicos (CTL) CD8+:

• O estudo demonstrou que a imunidade protetora heterosubtípica (por exemplo, após infecção primária com H3N2 e desafio com H1N1) está associada a respostas de CTL CD8(+) específicas para o vírus.

• Especificamente, a melhora no desfecho da infecção de desafio em camundongos correlacionou-se com a sensibilização para respostas anamnésicas de CTL CD8 específicas para o epítopo NP restrito ao H-2D, um epítopo compartilhado pelos vírus X-31 e A/PR/8/34.

• A presença de CTL tem sido inversamente correlacionada com a extensão da excreção viral em indivíduos infectados experimentalmente, mesmo na ausência de anticorpos específicos.

• Em modelos animais, um papel protetor para CTL contra vírus heterotípicos foi confirmado.

3. Células T de Memória Residentes nos Pulmões (TRM):

• As células T CD8 de memória residentes nos pulmões (TRM) são consideradas indispensáveis para a proteção cruzada ideal contra infecções virais pulmonares.

• A formação dessas células CD8+ de memória residentes nos pulmões (CD103+) durante a infecção pelo vírus da gripe é orientada pela ajuda das células T CD4+.

  
  

4. Linfócitos T CD4+:

• Além de orientar a formação de células T CD8+ de memória, a presença prévia de células T CD4+ específicas para influenza correlaciona-se com a proteção contra o desafio da influenza em humanos.

Portanto, a proteção cruzada é mediada principalmente pelos CTL CD8+ que visam as proteínas virais conservadas (como NP), sendo a resposta de memória idealizada pela presença de TRM nos pulmões e auxiliada pelas células T CD4+.

As implicações da imunidade protetora cruzada mediada por células T para o desenvolvimento de vacinas contra a gripe são significativas, especialmente no contexto da variabilidade antigênica (deriva antigênica) e do potencial pandêmico do vírus influenza.

1. Desenvolvimento de uma Vacina Universal: Como a seleção de uma cepa vacinal que induza uma resposta de anticorpos adequada e específica para a hemaglutinina (HA) é dificultada pela incerteza sobre qual variante ou subtipo causará a próxima pandemia, há um interesse considerável no desenvolvimento de uma vacina universal. Essa vacina idealmente deveria induzir imunidade protetora de reação cruzada e de longa duração contra uma variedade de vírus com diferentes subtipos.

2. Foco em Antígenos Conservados (Alvos de Células T): A descoberta de que as respostas de CTL (principalmente CTL CD8+) a proteínas virais internas conservadas, como a nucleoproteína (NP) e a proteína da matriz, conferem proteção heterosubtípica (cruzada) sugere que as vacinas devem ser projetadas para induzir fortes respostas de células T contra esses antígenos, e não apenas respostas de anticorpos neutralizantes contra HA.

3. Superando a Falta de Anticorpos Específicos para HA: A imunidade cruzada mediada por células T oferece proteção parcial mesmo na ausência de anticorpos neutralizantes específicos para a hemaglutinina. Isso é crucial porque os anticorpos produzidos contra os subtipos de influenza A humana (H3N2, H1N1 ou H2N2) oferecerão pouca ou nenhuma proteção contra infecções por vírus virulentos, como o H5N1, devido à sua baixa reatividade cruzada. As vacinas que induzem fortes respostas de células T podem, portanto, fornecer uma camada de proteção onde os anticorpos falham.

4. Incorporação de Respostas de Células T como Correlato de Proteção: Os resultados que corroboram a noção de que as respostas de CTL específicas para o vírus se correlacionam com a proteção contra a infecção indicam que os ensaios imunológicos para avaliar a eficácia das vacinas devem incluir a medição da imunidade celular, e não apenas a titulação de anticorpos.

   
   

Em resumo, a compreensão da proteção cruzada mediada por células T impulsiona o desenvolvimento de vacinas que focam em antígenos virais internos conservados para induzir uma imunidade celular robusta e de longo prazo, visando uma proteção mais ampla e de reação cruzada contra diversos subtipos de influenza, o que é fundamental para enfrentar o desafio da deriva antigênica e o potencial pandêmico.

Citação: Kreijtz JH, Bodewes R, van Amerongen G, Kuiken T, Fouchier RA, Osterhaus AD, Rimmelzwaan GF. Primary influenza A virus infection induces cross-protective immunity against a lethal infection with a heterosubtypic virus strain in mice. Vaccine. 2007 Jan 8;25(4):612-20. doi: 10.1016/j.vaccine.2006.08.036. Epub 2006 Sep 7. PMID: 17005299.

Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17005299/

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