Deficiências comportamentais persistentes e alterações do sistema dopaminérgico cerebral após a administração pós-natal precoce de timerosal em ratos.

Resumo

• O tratamento neonatal com timerosal (THIM) em ratos foi investigado para analisar seus efeitos na atividade locomotora, ansiedade, interações sociais, aprendizagem espacial e no sistema dopaminérgico cerebral.

• Ratos adultos expostos ao THIM apresentaram comprometimento da atividade locomotora e aumento da ansiedade/neofobia, sendo que a dose mais alta reduziu interações pró-sociais.

• Observou-se redução da catalepsia induzida por haloperidol e um declínio na densidade de receptores D2 estriatais, indicando alterações no sistema dopaminérgico.

  
  

Destaques

• A administração pós-natal precoce de timerosal em ratos induziu alteração neurocomportamental persistente e mudanças no sistema dopaminérgico cerebral.

• Os comportamentos locomotor, emocional e social foram afetados pelo tratamento, mas a memória espacial permaneceu inalterada.

• As mudanças neurocomportamentais induzidas pelo THIM demonstraram ser dependentes do sexo dos animais.

Introdução

• O timerosal (THIM), um organomercurial neurotóxico, tem sido usado como conservante em vacinas pediátricas desde a década de 1930, levantando preocupações sobre sua segurança em organismos em desenvolvimento.

• A neurotoxicidade do THIM envolve a morte de neurônios in vitro através de mecanismos como quebra de DNA, despolarização mitocondrial e geração de espécies reativas de oxigênio.

• Estudos anteriores no modelo de rato revelaram comprometimento da sensibilidade à dor e anormalidades nos receptores opioides, motivando a análise de distúrbios comportamentais e do sistema dopaminérgico.

Animais Experimentais e Drogas

• Os experimentos foram realizados em ratos Wistar adultos jovens que receberam quatro injeções pós-natais de THIM.

• O estudo utilizou uma ampla gama de doses de THIM (12, 240, 1440 ou 3000 μg Hg/kg) para comparar efeitos farmacologicamente relevantes com doses mais altas, considerando a menor sensibilidade dos ratos a toxinas.

Desenvolvimento dos Filhotes

• O desenvolvimento geral dos filhotes foi monitorado através do registro sistemático do peso do dia pós-natal (PND) 7 ao PND 21.

• Não foram observados déficits ou aumentos anormais de peso nos ratos tratados com THIM, indicando ganhos de peso regulares e proporcionais.

Discussão

• Este é o primeiro estudo a documentar que a administração neonatal de THIM em ratos causa mudanças duradouras e dose-dependentes em diversos aspectos do comportamento, como atividade locomotora e ansiedade.

• Os achados neurocomportamentais incluem neofobia/ansiedade, alterações nas interações sociais e na resposta a neurolépticos.

• Estes resultados corroboram pesquisas anteriores que mostraram comprometimento duradouro da sensibilidade à dor e alterações na densidade de receptores opioides mu cerebrais nos animais expostos.

Conclusões

• A administração de THIM no período pós-natal precoce resulta em mudanças comportamentais dose-dependentes, incluindo déficits locomotores, ansiedade elevada e interações sociais prejudicadas, que persistem na vida adulta.

• Essas alterações comportamentais são acompanhadas por modificações no sistema dopaminérgico cerebral.

• A vulnerabilidade aos efeitos neurotóxicos/neurodisruptivos do THIM depende do sexo, sendo que os machos geralmente exibiram comprometimentos mais extensos do que as fêmeas.

Conflito de Interesses

• Nenhum dos autores declara um conflito de interesse.

Agradecimentos

• Esta publicação faz parte do projeto ASTER, financiado por uma subvenção da Comissão Europeia (MEXC-CT 2006-042371).

• O estudo também recebeu financiamento de uma subvenção do Ministério da Ciência e Ensino Superior da Polônia, ambas concedidas a Maria Dorota Majewska.

As mudanças no sistema dopaminérgico observadas após a exposição ao timerosal (THIM) incluem:

1. Redução da Catalepsia Induzida por Haloperidol: Ratos expostos ao THIM apresentaram uma redução na catalepsia induzida por haloperidol.

2. Declínio na Densidade de Receptores D2 Estriatais: A redução na catalepsia foi acompanhada por um declínio acentuado na densidade de receptores D2 estriatais, mensurado por imuno-histoquímica.

Esses achados sugerem alterações no sistema dopaminérgico cerebral. A atividade do sistema dopaminérgico foi avaliada especificamente porque a disrupção desse sistema está implicada em certos comportamentos autistas, especialmente aqueles relacionados ao processamento emocional, atenção e distúrbios de movimento.

As diferenças de sexo (gênero) nas manifestações comportamentais após a exposição neonatal ao timerosal (THIM) foram notadas especificamente nas interações sociais:

• Frequência de Interações Pró-sociais: Em animais de ambos os sexos tratados com a dose mais alta de THIM, a frequência de interações pró-sociais foi reduzida.

• Frequência de Interações Antissociais/Antissociais:

• Nos machos tratados com a dose mais alta de THIM, a frequência de interações antissociais/antissociais aumentou.

• Nas fêmeas tratadas com a dose mais alta de THIM, a frequência de interações antissociais/antissociais diminuiu.

Em geral, os machos foram mais sensíveis do que as fêmeas a algumas das ações neurodisruptivas/neurotóxicas do THIM. Por exemplo, os ratos machos foram mais sensíveis à disfunção causada pelo timerosal nos parâmetros locomotores medidos em campo aberto. A neurotoxicidade do THIM demonstrou ter seletividade de gênero, com machos geralmente exibindo comprometimentos mais extensos.

Citação: Olczak M, Duszczyk M, et al. Persistent behavioral impairments and alterations of brain dopamine system after early postnatal administration of thimerosal in rats. Behav Brain Res 2011 Sep 30; 223(1): 107-18.

Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21549155/

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