Distúrbios do neurodesenvolvimento após imunizações infantis contendo timerosal: uma análise de acompanhamento
- Vlog da Ro
- 10 de abr.
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Resumo
Este estudo foi realizado para determinar se a associação previamente observada entre vacinas infantis contendo timerosal e distúrbios do neurodesenvolvimento (DNs) ainda se mantém no Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Vacinas (VAERS).
Uma coorte de crianças que recebeu vacinas DTPa contendo timerosal foi comparada a uma coorte que recebeu vacinas DTPa sem timerosal, administradas entre 1997 e 2000.
Foi encontrado um aumento significativo nas razões de chances (ORs) para vários eventos adversos, incluindo autismo (OR = 1,8) e anormalidades do pensamento (OR = 8,2), após a administração de vacinas contendo timerosal.
Materiais e Métodos
O estudo utilizou uma análise do banco de dados epidemiológico VAERS, mantido pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) desde 1990, onde a notificação de eventos adversos é legalmente exigida.
O objetivo era determinar a robustez do efeito previamente observado entre vacinas contendo timerosal e DNs, permitindo que as crianças tivessem tempo para amadurecer e serem diagnosticadas.
Uma análise retrospectiva do VAERS (versão online até fevereiro de 2004) examinou eventos neurodesenvolvimentais relatados, como autismo, deficiência intelectual e distúrbios da fala.
Métodos de Análise e Estatísticos
O número de doses distribuídas/administradas foi fornecido pelo BSS do CDC, totalizando 53.579.940 doses da vacina DTaP contendo timerosal e 16.915.700 doses da vacina DTaP sem timerosal (de 1997 a 2000).
Para a análise, foi empregada uma técnica desenvolvida por Rosenthal, Chen e Hadler (1996) do Programa Nacional de Imunização (NIP) do CDC, comparando dois grupos de vacinas administradas a populações de idades semelhantes.
As análises estatísticas envolveram a construção de tabelas de contingência 2x2 para determinar as razões de chances (ORs) e intervalos de confiança (ICs) de 95%, considerando p < 0,05 como estatisticamente significativo.
Resultados
As coortes de vacinas em estudo apresentaram distribuições e dispersões geográficas semelhantes (Tabelas 2 e 3), indicando um efeito mínimo de vieses ou fatores de confusão na notificação.
Um risco significativamente maior para distúrbios do neurodesenvolvimento foi observado em crianças que receberam vacinas DTaP contendo timerosal em comparação com aquelas que receberam vacinas DTaP sem timerosal.
Houve um aumento significativo nas ORs para deficiência intelectual (OR = 2,6; p < 0,002), transtornos de personalidade (OR = 2,6; p < 0,01) e anormalidades do pensamento (OR = 8,2; p < 0,05) após a administração de vacinas com timerosal.
Resultados de Controle
Os eventos adversos de controle, como febre (OR = 0,99), convulsão (OR = 1,09) e encefalite/encefalopatia (OR = 1,4), foram relatados de forma semelhante em ambas as coortes (Tabela 5).
Embora a mídia tenha relatado uma possível associação entre autismo e exposição ao timerosal, os outros DNs analisados apresentaram ORs significativamente maiores do que o autismo.
O número total de eventos adversos relatados ao VAERS apresentou um aumento estatisticamente significativo, mas clinicamente não significativo (OR = 1,06), para vacinas contendo timerosal.
Discussão
O risco aumentado de DNs observado representa provavelmente uma subestimação considerável do risco real devido à exposição de algumas crianças a doses adicionais de mercúrio
Nenhuma das crianças examinadas no VAERS representa uma verdadeira população de referência não exposta ao timerosal, visto que outras vacinas contendo timerosal foram administradas concomitantemente.
Os resultados do estudo demonstram que o efeito do timerosal observado anteriormente não é um artefato transitório, mas um efeito robusto que se mantém ao longo dos anos de análise.
Corroboração e Contexto Internacional
Estudos epidemiológicos conduzidos nos Estados Unidos demonstraram relações significativas e dose-resposta entre o aumento das doses de mercúrio provenientes de vacinas e DNs.
A técnica de análise utilizada neste estudo é a mesma que o NIP do CDC continua a usar para avaliar a segurança de vacinas, e estudos que a utilizam demonstram bom valor preditivo positivo.
Estudos realizados na Dinamarca e Suécia que relataram uma relação negativa entre timerosal e autismo têm pouca aplicabilidade à experiência dos EUA, pois o nível e o regime de timerosal eram significativamente mais baixos.
Evidências Clínicas e Moleculares
Observações clínicas sugerem que crianças autistas retêm níveis de mercúrio no organismo significativamente maiores do que crianças neurotípicas após a exposição.
Um estudo clínico descobriu que crianças com transtornos do espectro autista vacinadas apresentavam concentrações urinárias de mercúrio aproximadamente seis vezes maiores após tratamento com DMSA, em comparação com controles vacinados neurotípicos.
Holmes et al. (2003) observaram níveis de mercúrio no primeiro corte de cabelo de bebês autistas significativamente reduzidos (0,47 ppm) em comparação com controles (3,63 ppm), sugerindo uma capacidade diminuída de excreção.
Mecanismos de Ação e Modelos Animais
As bases bioquímicas e genômicas para o aumento da carga corporal de mercúrio em crianças autistas incluem a diminuição significativa da concentração plasmática de cisteína e glutationa, essenciais para a excreção de mercúrio.
Estudos demonstraram que a neurotoxicidade do timerosal está associada à depleção de glutationa, e o etilmercúrio inativa proteínas intracelulares ao se ligar a grupos tiol (-SH).
Em modelos animais, a administração de timerosal em camundongos geneticamente suscetíveis resultou em um distúrbio semelhante ao autismo, dependente da linhagem do camundongo.
Conclusão
O estudo atual fornece evidências epidemiológicas adicionais que associam a exposição ao timerosal em vacinas a distúrbios do neurodesenvolvimento.
O nível de etilmercúrio nas vacinas infantis nos EUA aumentou de 75 μg para aproximadamente 200 μg no esquema recomendado para os primeiros 6 meses de vida, da década de 1980 ao final da década de 1990.
Os resultados deste estudo demonstram uma conexão que exige a realização de pesquisas adicionais sobre a exposição ao mercúrio proveniente de vacinas infantis, avaliando autismo e outros distúrbios do neurodesenvolvimento.
Nota de Rodapé
David Geier atuou como consultor em casos que envolviam vacinas.
O Dr. Mark Geier atuou como consultor e perito em casos envolvendo vacinas perante o Programa Nacional de Compensação por Lesões Causadas por Vacinas (NVICP) e em litígios cíveis.
Os principais distúrbios do neurodesenvolvimento que mostraram um aumento significativo nas razões de chances (ORs) após a administração de vacinas DTaP contendo timerosal, em comparação com vacinas DTaP sem timerosal, foram:
Alterações/Anormalidades do pensamento (OR = 8,2)
Deficiência intelectual (OR = 2,6)
Transtornos de personalidade (OR = 2,6)
Distúrbios da fala (OR = 2,1)
Autismo (OR = 1,8)
O estudo observou um aumento estatisticamente significativo de duas a seis vezes na taxa de notificação de distúrbios do neurodesenvolvimento no banco de dados VAERS. É importante notar que, embora o autismo tenha sido frequentemente associado ao timerosal pela mídia, outros distúrbios do neurodesenvolvimento analisados apresentaram ORs significativamente maiores do que o autismo após a vacinação com DTaP contendo timerosal.
Os autores lidaram com possíveis vieses na análise do banco de dados VAERS (Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Vacinas) das seguintes maneiras:
1. Utilização de Controles para Vieses de Notificação e Fatores de Confusão:
Foi utilizada uma série de eventos adversos de controle (incluindo febre e relatos totais) e eventos adversos neurológicos de controle (incluindo convulsões e
encefalite/encefalopatia) para avaliar possíveis vieses gerais presentes na notificação de eventos adversos.
Os resultados desses controles indicaram que eles tiveram um efeito mínimo sobre os resultados do estudo, sugerindo que potenciais fatores de confusão e vieses de notificação foram considerados mínimos nesta avaliação.
2. Avaliação do Viés Populacional Induzido pela Mídia (Focando no Autismo):
Os autores levantaram a hipótese de que a cobertura convincente da mídia popular implicando uma associação entre autismo e vacinas contendo timerosal poderia levar a um viés na notificação (superestimação da associação de risco).
Para avaliar esse efeito, eles compararam o risco para o autismo com o risco para os outros tipos de transtornos do neurodesenvolvimento analisados no estudo.
O estudo observou que, embora a mídia tenha relatado uma possível associação entre autismo e exposição ao timerosal, os outros distúrbios do neurodesenvolvimento (como alterações do pensamento, deficiência intelectual, distúrbios da fala e transtornos de personalidade) apresentaram razões de chances (ORs) significativamente maiores do que o autismo após a administração de vacinas DTaP contendo timerosal. Este achado ajuda a mitigar a preocupação de que o autismo estivesse sendo desproporcionalmente notificado devido ao viés da mídia, uma vez que outros distúrbios tiveram riscos mais elevados.
3. Avaliação da Distribuição e Dispersão Geográfica das Populações:
Para avaliar possíveis vieses e determinar a igualdade entre as coortes de vacinas DTaP com e sem timerosal, foram examinados a distribuição e a dispersão geográfica das populações no VAERS.
A distribuição foi analisada pela média geral de idade, número total de relatos de homens e mulheres e proporção entre eles.
A dispersão geográfica foi analisada pelo número total de relatos submetidos ao VAERS por grandes estados representativos das regiões Oeste (Califórnia), Central (Illinois) e Leste (Flórida) dos EUA.
Constatou-se que as vacinas em estudo foram administradas, em geral, a grupos com distribuição e dispersão geográfica semelhantes.
4. Uso de Metodologia de Análise Comparativa do NIP do CDC:
O estudo utilizou uma técnica desenvolvida por Rosenthal, Chen e Hadler do Programa Nacional de Imunização (NIP) do CDC, que consiste em comparar dois grupos de vacinas administradas a populações com idades semelhantes.
Esta abordagem é projetada para mitigar as limitações conhecidas do VAERS, como subnotificação, relatos errôneos, exposições múltiplas frequentes, múltiplos desfechos e falta de denominadores precisos, pois essas limitações devem se aplicar igualmente a ambas as vacinas administradas a populações com idades semelhantes, permitindo a determinação de relações quantitativas relativas precisas. Estudos que utilizaram essa metodologia apresentaram bom valor preditivo positivo para determinar eventos adversos associados à vacinação.
Citação: Geier D, Geier MR. Neurodevelopmental disorders following thimerosal-containing childhood immunizations: a follow-up analysis. Int J Toxicol. 2004 Nov-Dec;23(6):369-76. doi: 10.1080/10915810490902038. PMID: 15764492.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15764492/
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