Coqueluche: desafios hoje e para o futuro
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O que é a coqueluche
A coqueluche é uma doença respiratória contagiosa única, causada principalmente pela Bordetella pertussis, embora doenças semelhantes possam ser causadas pela B. parapertussis e B. holmesii.
A doença fundamental causada pela B. pertussis não é inflamatória e ocorre sem febre significativa, distinguindo-se de outras doenças respiratórias graves.
A característica tosse paroxística não produtiva, seguida por períodos de normalidade respiratória total, difere de todas as outras doenças infecciosas com tosse.
Conceitos errôneos sobre a infecção e a doença causadas por Bordetella pertussis
Nem a infecção por B. pertussis nem a vacinação conferem imunidade duradoura, e a infecção e a doença podem ocorrer repetidamente em todas as idades ao longo da vida.
As vacinas de organismos inteiros (DTwP), desenvolvidas na década de 1930, resultaram em uma redução de 157 vezes na taxa de ataque da coqueluche, mas estavam associadas a efeitos colaterais consideráveis devido à endotoxina.
As evidências sugerem que a doença clínica da coqueluche é de natureza não inflamatória e é causada por duas toxinas: a toxina pertussis (PT) e uma segunda toxina da tosse ainda não identificada.
Manifestações da Doença e Resumo Visual
A PT pode causar leucocitose extrema com linfocitose em alguns lactentes jovens, associada a hipertensão pulmonar, pneumonia e morte.
Uma vez que o indivíduo tenha sido imunizado ou infectado por B. pertussis, as manifestações da PT não são mais observadas em crianças mais velhas ou adultos.
A Figura 1 ilustra a localização da bactéria B. pertussis nos cílios do epitélio respiratório e agregados de leucócitos em arteríolas pulmonares em casos fatais.
Por que houve um ressurgimento da coqueluche?
Nos Estados Unidos, houve um aumento geral nos casos de coqueluche relatados, com uma mudança dramática nas características do ressurgimento a partir de 2005.
O ressurgimento inicial nos anos 80 e 90 pode ter sido impulsionado por uma maior conscientização geral sobre a coqueluche, devido a inúmeras publicações e ao desenvolvimento de vacinas acelulares.
O uso da PCR (Reação em Cadeia da Polimerase) tem sido um fator significativo no aumento da detecção de casos nos últimos quatro anos.
Principais Razões para a Falha da Vacina
Há evidências claras de que todas as vacinas DTaP (acelulares) possuem menor eficácia do que as boas vacinas DTwP (células inteiras).
A eficácia relatada das vacinas foi inflacionada pelo uso da definição de caso da OMS, que exige confirmação laboratorial e ≥21 dias de tosse paroxística, e pelo "viés do observador".
Em estudos de correlação sorológica de imunidade, o anticorpo contra a pertactina (PRN) e as fímbrias (FIM) correlacionou-se com proteção em cerca de 70% das crianças expostas no domicílio.
Fatores de Eficácia e Mudanças Genéticas
A eficácia da vacina acelular está diretamente relacionada ao número de antígenos que ela contém, sendo vacinas com mais componentes (como a de 5 componentes) superiores às de menos componentes.
O uso universal de vacinas contra a coqueluche tem sido associado a mudanças genéticas nas cepas circulantes de B. pertussis.
A circulação de mutantes deficientes em PRN é alarmante, pois o anticorpo contra PRN demonstrou correlação com proteção em estudos anteriores.
Antagonismo e Supressão de Epitopos Ligados
As vacinas de células inteiras (DTwP) produzem baixos níveis de anticorpos para PT e FHA e altos níveis para PRN e FIM, diferentemente das vacinas acelulares (DTaP) que produzem altos níveis para PT e FHA.
Há sugestões de antagonismo entre os antígenos nas vacinas, como entre PT e FIM, e possivelmente entre PT e PRN.
A supressão de epítopos ligados pode ser um fator na falha da vacina DTaP, já que estudos recentes indicam que pessoas cuja iniciação (priming) foi com vacina de células inteiras tiveram menores taxas de ataque de coqueluche quando expostas posteriormente.
O Futuro
O desenvolvimento de vacinas DTaP que sejam melhores do que as vacinas DTwP é improvável, e vacinas vivas atenuadas podem não oferecer proteção tão boa quanto as boas DTwP.
Uma alta prioridade deve ser dada ao desenvolvimento de vacinas de células inteiras menos reatogênicas.
Os principais problemas das vacinas atuais contra a coqueluche, especificamente as vacinas acelulares (DTaP), são:
Menor Eficácia: Há evidências claras de que todas as vacinas DTaP possuem menos eficácia do que as boas vacinas de células inteiras (DTwP). É provável que a eficácia das vacinas DTaP em uso nos Estados Unidos seja inferior a 70%.
Eficácia Inflacionada: A eficácia relatada das vacinas foi inflacionada devido a dois fatores:
O uso da definição de caso da OMS, que requer confirmação laboratorial e ≥21 dias de tosse paroxística.
O "viés do observador".
Imunidade Não Duradoura: Nem a infecção por B. pertussis nem a vacinação conferem imunidade duradoura. A infecção e a doença ocorrem repetidamente em todas as idades ao longo da vida.
Composição e Correlação de Proteção Limitadas: As vacinas DTaP contêm apenas um pequeno número de antígenos em comparação com as vacinas DTwP. Em ensaios de eficácia:
O anticorpo para pertactina (PRN) e fímbrias (FIM) correlacionou-se com proteção em cerca de 70% das crianças expostas.
O anticorpo para a toxina pertussis (PT) correlacionou-se apenas modestamente com a proteção.
O anticorpo para a hemaglutinina filamentosa (FHA) não teve correlação com a proteção.
Efeito Adverso de Antígenos: Em ensaios, o anticorpo para PT teve um efeito adverso sobre as correlações de proteção induzidas pelo anticorpo para FIM.
Antagonismo e Supressão de Epitopos: Existem sugestões de antagonismo entre antígenos nas vacinas acelulares.
Nota: As vacinas de células inteiras (DTwP), usadas antes das acelulares, eram mais eficazes, mas seu uso estava associado a efeitos colaterais consideráveis devido à endotoxina.
A falta de imunidade duradoura, seja por infecção natural ou por vacinação, afeta o controle da coqueluche na população, pois significa que a infecção e a doença podem ocorrer repetidamente em todas as idades ao longo da vida.
Essa característica impede que haja uma imunidade coletiva ou individual permanente, permitindo que a Bordetella pertussis continue a circular e causar a doença em indivíduos de todas as faixas etárias.
Citação: Cherry JD. Pertussis: challenges today and for the future. PLoS Pathog. 2013;9(7):e1003418. doi: 10.1371/journal.ppat.1003418. Epub 2013 Jul 25. PMID: 23935481; PMCID: PMC3723573.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23935481/
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