Vacinação contra influenza e benefícios de mortalidade: novos insights, novas oportunidades
- Vlog da Ro
- 15 de jun.
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Resumo
Estratégias de vacinação contra a gripe se concentram em idosos e grupos de alto risco, apesar de ensaios clínicos randomizados controlados por placebo terem estudado poucos idosos acima de 70 anos, que representam mais de 90% das mortes relacionadas à gripe.
Estudos de excesso de mortalidade não confirmaram uma redução nacional na mortalidade relacionada à gripe, mesmo com o aumento da cobertura vacinal, enquanto estudos de coorte relataram consistentemente uma redução de cerca de 50% na mortalidade por todas as causas no inverno em vacinados, uma alegação surpreendente, visto que apenas 5% das mortes de inverno são atribuíveis à gripe.
A superestimação da eficácia da vacina é atribuída a um viés de seleção por fragilidade, e o caminho a seguir inclui novos estudos imparciais com desfechos laboratoriais e o reconhecimento de que as evidências atuais são falhas, o que pode impulsionar vacinas mais imunogênicas e outras estratégias de controle.
Contexto
A vacina contra a gripe foi inicialmente desenvolvida para adultos jovens e saudáveis, mas em 1960 foi recomendada para o controle de resultados graves em grupos de alto risco e pessoas com mais de 65 anos, que respondem por cerca de 90% das mortes relacionadas à gripe.
Desde o início da política de vacinação em idosos, houve preocupações sobre a imunossenescência, e uma avaliação inicial em 1964 já indicava pouco progresso no controle da gripe e a necessidade de reavaliar as suposições básicas do programa.
Décadas depois, centenas de estudos de coorte relataram consistentemente uma redução de aproximadamente 50% em todas as mortes em idosos vacinados, um achado questionável, pois a gripe está relacionada a apenas cerca de 5% de todas as mortes em idosos durante o inverno, e a mortalidade nacional relacionada à gripe aumentou nas décadas de 1980 e 1990 apesar da quadruplicação da cobertura vacinal.
Influenza e o mar da morte
A abordagem padrão para investigar a carga sazonal da gripe envolve dados nacionais de estatísticas vitais e análise estatística das taxas de mortalidade sazonais, observando as "mortes em excesso por todas as causas" que coincidem com as epidemias de gripe.
Pesquisadores do CDC estimam que cerca de 30.000 mortes em excesso por todas as causas ocorrem anualmente entre idosos nos EUA, representando cerca de 5% das aproximadamente 600.000 mortes de idosos que ocorrem nos meses de inverno (dezembro a março).
Esses números nacionais demonstram que a carga da gripe é muito menor do que a proporção implícita de 50% de mortes de inverno evitáveis sugerida pelos estudos de coorte.
A falta de evidências de ensaios clínicos
Evidências de "padrão ouro" de ensaios clínicos randomizados para abordar a prevenção da mortalidade em idosos são escassas, e nenhum estudo teve poder estatístico para analisar desfechos de mortalidade.
Um único ensaio controlado por placebo em idosos holandeses sugeriu que a eficácia da vacina poderia cair substancialmente com o avanço da idade para a maioria dos desfechos, sendo que as estimativas de eficácia para idosos com 70 anos ou mais não foram significativamente diferentes de 0%.
Conclui-se que não há ensaios clínicos randomizados de "padrão ouro" para documentar os benefícios da vacina contra a gripe em idosos de 70 anos ou mais, que representam cerca de três quartos de todas as mortes relacionadas à gripe.
Estudos de coorte – uma base de evidências falha
A base de evidências para a vacinação em idosos, devido à falta de dados de ensaios clínicos, tem sido um grande número de estudos de coorte não randomizados, que relataram que as taxas de mortalidade no inverno em idosos vacinados eram cerca da metade das taxas de seus pares não vacinados.
O benefício de mortalidade "surpreendente" relatado por esses estudos de coorte apareceu independentemente da gravidade das estações e foi maior nos idosos mais velhos e mais doentes.
Demonstração de viés de seleção esmagador em estudos de coorte
Duas descobertas recentes demonstram a falha da literatura de estudos de coorte: a maior diferença nas taxas de mortalidade entre vacinados e não vacinados ocorreu nos meses anteriores ao período de epidemia de gripe, e as estratégias de ajuste de viés comumente usadas foram contraproducentes.
A diferença na mortalidade por todas as causas entre idosos vacinados e não vacinados foi maior no período imediatamente após a estação de vacinação no outono, meses antes da epidemia de gripe, o que demonstra inequivocamente o viés de seleção vacinal.
A principal fonte de viés é provavelmente a presença de um pequeno subconjunto de idosos frágeis e em estado terminal que são menos propensos a serem vacinados
devido à sua saúde em deterioração, o que é um viés de confusão clássico, amplificado pelo uso de desfechos não específicos como a mortalidade por todas as causas no inverno.
Um modelo SIR para explorar a hipótese do viés de seleção por fragilidade
Um modelo SIR simples foi gerado assumindo que 5% da população era frágil e tinha 20 vezes mais risco de morrer em qualquer mês, e eram vacinados pela metade da taxa de idosos não frágeis.
O modelo simulou com sucesso os pontos de estimativa de "eficácia vacinal" (EV) observados em um estudo de coorte, ilustrando que a aparente queda na "EV" não era um benefício vacinal, mas sim o resultado da morte gradual do subgrupo frágil e sub-vacinado.
Os resultados da simulação do modelo indicam que o viés de seleção por fragilidade é uma explicação satisfatória para a subestimação e superestimação profunda dos benefícios da vacina na base de evidências dos estudos de coorte eletrônicos.
Um caminho a seguir
É necessária uma nova geração de estudos observacionais adequadamente ajustados para construir uma base de evidências confiável para avaliar a EV e a relação custo-eficácia da vacinação contra a gripe em idosos.
Pesquisadores devem considerar abandonar o conveniente estudo de coorte eletrônico em favor de estudos observacionais primários com desfechos mais confirmados por laboratório ou controle rigoroso do viés de confusão por meio de revisão manual de prontuários.
Estudos observacionais bem controlados sugerem baixos benefícios da vacina para idosos, com estimativas pontuais que variam de 0% a 29% de EV para gripe laboratorialmente confirmada.
Conclusões e Oportunidades
O insight sobre as profundas consequências do viés de confusão nos estudos de coorte que avaliam os benefícios da vacina contra a gripe é uma lição poderosa na metodologia de pesquisa em saúde pública, demonstrando que a heterogeneidade não percebida em uma população de estudo pode levar a medições incorretas graves quando os desfechos não são específicos.
A percepção de que é difícil proteger idosos com uma dose única da vacina atual gera oportunidades para melhorias, como o investimento em novas formulações vacinais, incluindo vacinas adjuvadas e doses aumentadas, que são mais imunogênicas em idosos.
A filosofia de controle da gripe pode evoluir para a interrupção da transmissão, por exemplo, por meio da vacinação de mais escolares, o que poderia proteger indiretamente os idosos.
As limitações dos estudos atuais sobre a eficácia da vacina contra a gripe em idosos incluem:
1. Viés de Seleção (Viés do Vacinado Saudável/Fragilidade):
Estudos de coorte têm consistentemente relatado uma redução de cerca de 50% na mortalidade por todas as causas no inverno em idosos vacinados em comparação com os não vacinados.
Essa alegação é considerada surpreendente porque apenas cerca de 5% de todas as mortes no inverno são atribuíveis à gripe.
Essa superestimação da eficácia da vacina é atribuída a um profundo viés de seleção (viés de fragilidade).
Uma descoberta recente demonstrou que a maior diferença nas taxas de mortalidade entre idosos vacinados e não vacinados em estudos de banco de dados de HMO ocorreu nos meses antes do período da epidemia de gripe.
Quando os dados foram estratificados por mês, as diferenças nas taxas de mortalidade por todas as causas entre idosos vacinados e não vacinados foram mais altas no período imediatamente após a estação de vacinação no outono, meses antes da epidemia de gripe.
2. Falta de Evidência em Ensaios Clínicos Randomizados (ECR):
Embora os ECRs controlados por placebo demonstrem a eficácia da vacina contra a gripe em faixas etárias mais jovens, poucos idosos com mais de 70 anos foram estudados, apesar de representarem mais de 90% das mortes relacionadas à gripe.
3. Ineficácia Observada em Estudos de Tendências Nacionais:
Estudos sobre excesso de mortalidade (estudos de tendências) não conseguiram confirmar uma redução nacional na mortalidade relacionada à gripe, mesmo com a cobertura vacinal quadruplicada.
Um estudo de 2003 descobriu que as taxas nacionais de mortalidade relacionadas à gripe entre idosos aumentaram nas décadas de 1980 e 1990, à medida que a cobertura vacinal quadruplicou. Essa aparente falta de efeito do aumento da vacinação não pôde ser explicada ajustando-se para o envelhecimento e padrões de circulação viral.
4. Eficácia Declinante ao Longo do Tempo (dentro da estação):
Em estudos de coorte, as estimativas de risco relativo (RR) foram mais baixas no outono e início do inverno, e depois aumentaram em direção ao nulo no inverno e na primavera seguinte. Como a eficácia da vacina (VE) é estimada como 1-RR, a aparente eficácia da vacina declinaria constantemente ao longo do inverno.
Em resumo, as principais limitações apontam para a superestimação da eficácia da vacina em idosos devido ao viés de seleção em estudos observacionais (coorte) e à falta de evidências robustas de ECRs na faixa etária mais avançada (maiores de 70 anos).
Os autores sugerem as seguintes estratégias adicionais para o controle da gripe, além da vacinação com as formulações atuais:
1. Desenvolvimento de Vacinas Mais Imunogênicas para Idosos:
É necessário um esforço conjunto para desenvolver vacinas contra a gripe mais eficazes para a população com 65 anos ou mais.
A inclusão de proteínas internas do vírus, como a proteína da matriz (M) e as nucleoproteínas (NP), é necessária para estimular uma resposta de linfócitos T citotóxicos (CTL) (células T CD8+) para melhorar a proteção, especialmente contra doenças graves.
Vacinas Adjuvadas: Vacinas adjuvadas podem aumentar a eficácia. Por exemplo, uma formulação adjuvada da Chiron (agora Novartis) já é amplamente utilizada na Europa, e a GSK anunciou um grande ensaio clínico randomizado de Fase III para testar sua nova formulação adjuvada em idosos.
Aumento da Dose de Antígeno: Aumentar a dosagem de antígeno já demonstrou ser mais imunogênico em idosos.
2. Uso Mais Agressivo de Antivirais:
O uso mais agressivo de antivirais pode aumentar a proteção parcial oferecida pela formulação vacinal atual em situações de surto.
3. Interrupção da Transmissão (Vacinação de Crianças em Idade Escolar):
Mudar a filosofia de controle da gripe para incluir a interrupção da transmissão como um objetivo adicional.
Vários estudos demonstraram que vacinar mais crianças em idade escolar pode reduzir substancialmente a transmissão viral e, consequentemente, proteger indiretamente os idosos.
Citação: Simonsen L, Viboud C, Taylor RJ, Miller MA, Jackson L. Influenza vaccination and mortality benefits: new insights, new opportunities. Vaccine. 2009 Oct 23;27(45):6300-4. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.07.008. PMID: 19840664.
Acessado em: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19840664/
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